达托霉素的首次化学全合成

( First total synthesis of Daptomycin )

达托霉素 ( Daptomycin ) 是由Lily公司最初研究，Ｃｕｂｉｓｔ制药公司开发的一环脂肽类抗生素。因应病人对新型耐药抗生素的迫切需求，2003年底，美国食品与药物管理局（ＦＤＡ）经过快速审理程序批准注射用 达托霉素 ( Daptomycin )（商品名cubicin）用于治疗由一些革兰氏阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染，如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡。达托霉素 的作用机制与其他抗生素不同，它通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞质膜的性质；另外，它还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀菌的目的,因此细菌对达托霉素产生耐药性可能会比较困难(A. Raja et al., Nature Rev. Drug Discov., 2003, 2, 943–944)。

  自从上个世纪八十年代从发酵产物中分离到 达托霉素 ( Daptomycin ) 以来，它的化学合成至今一直未见报道, 关键原因可能在于: 其一, 作为单体的犬尿氨酸和3-甲基谷氨酸自然来源稀少, 化学合成又非常困难; 其二, 如何形成达托霉素 ( Daptomycin ) 分子中的31元环对化学合成也是非常大的挑战. 虽然Boger首次报道了Ramoplanin的全合成，其方法的学术意义很大，但其工作量浩大。根据多年大量多肽合成工作的经验积累, 徐红岩博士等巧妙地设计了达托霉素的固液相合成策略, 该方法被证明可快速合成目标分子。另外运用该方法可对这类环肽主骨架进行修饰或改造，根据组合化学的基本原理，快速合成出一系列大量天然环肽的类似物, 以期找到结构相对简单而具有达托霉素 ( Daptomycin ) 或Ramoplanin相似或更强生物活性的化合物, 供临床前的筛选。

综上所述，到目前为止达托霉素 ( Daptomycin ) 仅由发酵制得，人工合成没有任何报道。首次化学合成 达托霉素 ( Daptomycin ) 无论经济上还是科学上都具有重要的意义。达托霉素的全合成方法正在申请专利保护。